Fenbendazol: podział komórki, metabolizm i nowe nośniki

Komórka nowotworowa potrzebuje sprawnego podziału i stałego dopływu energii. Fenbendazol zainteresował badaczy, ponieważ w doświadczeniach potrafił zakłócać oba te procesy. Jest znany jako weterynaryjny lek przeciwpasożytniczy. Jego możliwe zastosowanie w onkologii bada się przede wszystkim w hodowlach komórek i modelach zwierzęcych. Poszukiwania obejmują także sposób dostarczenia substancji do guza, który może zdecydować o wyniku doświadczenia. [1–3]

Jak utrudnić komórce podział?

Przed podziałem komórka buduje wrzeciono z mikrotubul, cienkich struktur złożonych z białka tubuliny. Wrzeciono pomaga prawidłowo rozdzielić chromosomy. Uszkodzenie tego układu może zatrzymać podział i uruchomić śmierć komórki. Właśnie taką możliwość sprawdzał zespół Dogry w ludzkich komórkach niedrobnokomórkowego raka płuca. [1]

Fenbendazol częściowo zmieniał układ mikrotubul, zatrzymywał cykl komórkowy i zwiększał śmierć komórek. Towarzyszyły temu zmiany białka p53, które uczestniczy w odpowiedzi na uszkodzenia. Badacze obserwowali też mniejszy wychwyt glukozy oraz zmiany białek pomagających ją wykorzystywać. Pozwala to badać jednoczesne oddziaływanie na podział i gospodarkę energetyczną nowotworu. [1]

W modelu raka płuca A549 przeszczepionego myszom guzy po fenbendazolu rosły słabiej niż w kontroli. [1] Wyniki zwierzęce różnią się jednak między modelami: w badaniu Duana fenbendazol nie ograniczał wzrostu mysiego raka sutka EMT6 ani nie zwiększał efektu napromienienia. [4]

Dlaczego sposób dostarczenia ma znaczenie?

Fenbendazol słabo rozpuszcza się w wodzie. Badanie Changa dotyczące raka jajnika dobrze pokazuje konsekwencje tej cechy. Po 48 godzinach ekspozycji ograniczenie żywotności odnotowano we wszystkich sześciu badanych liniach komórkowych. Panel obejmował zarówno komórki wrażliwe, jak i oporne na chemioterapię. Doustne podawanie zwykłej substancji myszom nie zmniejszało jednak masy guzów w dwóch ocenianych modelach. [2]

Badacze zamknęli więc lek w nanocząstkach z biodegradowalnego polimeru PLGA. Taki nośnik miał ułatwiać jego dostarczanie. Po podaniu dożylnym zmniejszał masę guzów u myszy z przeszczepionymi komórkami raka jajnika oraz w modelu z tkanki nowotworowej pacjentki, również przeszczepionej myszy. Leczone były zwierzęta, a uzyskany wynik dotyczył konkretnej formulacji. [2]

To otwiera ciekawy kierunek: poprawę transportu substancji, która wykazuje aktywność w hodowli. Sprawdzanie nowych nośników pomaga ustalić, czy laboratoryjny efekt można odtworzyć w całym organizmie. [2]

Jakich danych potrzeba u ludzi?

Przedkliniczne wyniki uzasadniają badanie hamowania podziału, zmian metabolizmu i działania wobec komórek opornych na chemioterapię. Dla każdej z tych możliwości trzeba następnie osobno ocenić korzyści kliniczne. Fenbendazol pozostaje substancją weterynaryjną, bez zatwierdzonego zastosowania leczniczego u ludzi. [1–3]

Ważnym elementem dalszych badań jest bezpieczeństwo wątroby. Opisano ciężkie uszkodzenie tego narządu po samodzielnym stosowaniu fenbendazolu, potwierdzone obrazem biopsji. U opisanej pacjentki wyniki wróciły do normy w ciągu trzech miesięcy po odstawieniu. Taka obserwacja określa konkretne ryzyko wymagające uwzględnienia przy ocenie tej substancji. [3]

Książka już wkrótce

Więcej o tym temacie przeczytasz w książce „Protokoły – przegląd najbardziej znanych i ich omówienie w terapiach onkologicznych i nie tylko”. Już wkrótce dostępna.

Źródła

[1] Dogra N., Kumar A., Mukhopadhyay T. Fenbendazole acts as a moderate microtubule destabilizing agent and causes cancer cell death by modulating multiple cellular pathways. Scientific Reports. 2018;8:11926. Publikacja 09.08.2018. DOI: 10.1038/s41598-018-30158-6; PMID: 30093705. Publikacja.

[2] Chang C.-S. i wsp. Anti-cancer effect of fenbendazole-incorporated PLGA nanoparticles in ovarian cancer. Journal of Gynecologic Oncology. 2023;34(5):e58. Publikacja online 24.04.2023. DOI: 10.3802/jgo.2023.34.e58; PMID: 37170725. Pełny tekst.

[3] Thakurdesai A. i wsp. Severe Drug-Induced Liver Injury Due to Self-administration of the Veterinary Anthelmintic Medication, Fenbendazole. ACG Case Reports Journal. 2024;11(5):e01354. Publikacja 02.05.2024. DOI: 10.14309/crj.0000000000001354; PMID: 38706451. Publikacja.

[4] Duan Q., Liu Y., Rockwell S. Fenbendazole as a potential anticancer drug. Anticancer Research. 2013;33(2):355–362. PMID: 23393324; PMCID: PMC3580766. Publikacja.