Dichlorooctan (DCA) — dlaczego bada się metabolizm komórek nowotworowych?

Dichlorooctan, czyli DCA, jest badany w onkologii ze względu na wpływ na sposób wykorzystywania energii przez komórki. Badacze sprawdzają, czy zmiana metabolizmu może zwiększyć podatność guza na śmierć komórkową i wspomóc działanie innych metod leczenia. Chodzi o konkretny związek metaboliczny; nazwa DCA oznacza dichlorooctan. [1, 2]

Jak DCA zmienia wykorzystanie glukozy?

Po rozkładzie glukozy powstaje pirogronian. Komórka może wykorzystać go do wytwarzania mleczanu albo skierować do dalszych przemian w mitochondriach. DCA hamuje enzymy PDK, które ograniczają tę drugą drogę. Może dzięki temu zwiększać utlenianie produktów przemiany glukozy w mitochondriach. To zmiana sposobu przetwarzania paliwa, a nie proste „odcięcie cukru”. [1]

W doświadczeniach Bonneta i współautorów zmiana ta wiązała się z większą podatnością badanych komórek nowotworowych na apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć. W modelach przedklinicznych obserwowano także ograniczenie wzrostu guza. Tak powstało uzasadnienie do sprawdzania DCA u pacjentów. Wynik zależy jednak od biologii nowotworu; metabolizm różnych guzów może znacznie się różnić. [1]

Jakich korzyści szukano u ludzi?

Szczególnie ciekawe jest randomizowane badanie fazy II w miejscowo zaawansowanym raku głowy i szyi. DCA albo placebo dodawano do chemioradioterapii opartej na cisplatynie. W analizie 45 osób całkowitą odpowiedź po leczeniu odnotowano u 71,4% otrzymujących DCA i 37,5% otrzymujących placebo. Nie wykazano jednak istotnej poprawy przeżycia całkowitego ani czasu bez progresji. [2]

Ten wynik wskazuje kierunek dalszych badań nad odpowiedzią na leczenie, ale nie rozstrzyga o korzyści długoterminowej. Głównym celem próby było bezpieczeństwo, a liczba uczestników była mała. Obserwowane zmiany metabolitów potwierdziły, że substancja wpływała na badane procesy. [2]

W osobnej fazie I u dorosłych z nawrotowymi złośliwymi guzami mózgu włączono 15 osób, z których osiem było ocenialnych po pierwszym czterotygodniowym okresie. U tych ośmiu osób po czterech tygodniach choroba pozostawała stabilna. Głównym celem próby była ocena tolerancji; brak grupy kontrolnej ogranicza ocenę skuteczności. [3]

Co badano poza onkologią?

DCA badano również w zaburzeniach mitochondrialnych związanych z nieprawidłowym metabolizmem mleczanu. W randomizowanej próbie u 30 osób z zespołem MELAS badanie zakończono przedwcześnie z powodu toksycznego wpływu na nerwy obwodowe. Ten przykład pokazuje, że korzystna zmiana parametru metabolicznego wymaga osobnego potwierdzenia korzyści zdrowotnej. [4]

DCA pozostaje więc interesującym kierunkiem badań metabolicznych, z wczesnymi danymi u ludzi i konkretnymi ograniczeniami bezpieczeństwa. Wyników jego połączenia z chemioradioterapią nie można przenosić na samodzielne stosowanie ani na zestawy z lekami przeciwpasożytniczymi. [2–4]

Książka już wkrótce

Więcej o tym temacie przeczytasz w książce „Protokoły – przegląd najbardziej znanych i ich omówienie w terapiach onkologicznych i nie tylko”. Już wkrótce dostępna.

Źródła

[1] Bonnet S. i wsp. A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell. 2007;11:37–51. Badania przedkliniczne. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.10.020.

[2] Powell S.F. i wsp. Phase II study of dichloroacetate, an inhibitor of pyruvate dehydrogenase, in combination with chemoradiotherapy for unresected, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Investigational New Drugs. 2022;40:622–633. Randomizowane badanie fazy II. DOI: 10.1007/s10637-022-01235-5.

[3] Dunbar E.M. i wsp. Phase 1 trial of dichloroacetate (DCA) in adults with recurrent malignant brain tumors. Investigational New Drugs. 2014;32:452–464. Faza I. PubMed: 24297161.

[4] Kaufmann P. i wsp. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial. Neurology. 2006;66:324–330. Randomizowane badanie kontrolowane placebo. DOI: 10.1212/01.wnl.0000196641.05913.27.