DCA i DADA w badaniach nad połączeniami z fenbendazolem i iwermektyną

Komórka nowotworowa musi jednocześnie pozyskiwać energię, budować nowe struktury i przeprowadzać kolejne podziały. Stąd pomysł, aby w doświadczeniach łączyć substancje oddziałujące na różne etapy tych procesów. W tym nurcie znalazły się dichlorooctan, fenbendazol oraz iwermektyna. Najbardziej konkretne dane dotyczą jednak kilku odrębnych połączeń. Każde z nich ma własne wyniki i własne ograniczenia. [3–6]

Dwie postacie dichlorooctanu

Skrót DCA pochodzi od angielskiego dichloroacetate, czyli dichlorooctanu. Jedną z jego soli jest dichlorooctan sodu. Z kolei DADA oznacza dichlorooctan diizopropyloaminy, po angielsku diisopropylamine dichloroacetate. Badanie struktury krystalicznej potwierdziło, że zawiera on anion dichlorooctanowy i kation diizopropyloamoniowy. Te związki łączy zatem część dichlorooctanowa, lecz różni drugi składnik soli. Ta różnica ma znaczenie przy opisywaniu wyników i dawek. [1,2]

DADA jest znaną od dawna substancją, której potencjał onkologiczny badano przed publikacjami z 2024 roku. Su i współautorzy porównali DADA z DCA w komórkach raka piersi MDA-MB-231. Po 48 godzinach stężenie ograniczające mierzony sygnał żywotności o połowę wynosiło 7,1 ± 1,1 mM dla DADA i 15,6 ± 2,0 mM dla DCA. W modelu myszy również uzyskano odmienny efekt obu substancji. To argument za opisywaniem ich osobno; porównanie nie rozstrzyga, która byłaby korzystniejsza dla pacjentów. [2]

Co zmienia hamowanie PDK

Glukoza jest przekształcana w pirogronian, który może uczestniczyć w powstawaniu mleczanu albo wejść w procesy mitochondrialne. Jedną z bramek tej drugiej drogi jest kompleks dehydrogenazy pirogronianowej, PDH. Kinazy PDK hamują PDH poprzez fosforylację. Hamowanie PDK może więc zwiększać aktywność tego kompleksu i zmieniać wykorzystanie pirogronianu. [3]

W badaniu Yamane i współautorów DADA hamował PDK4 i poprawiał zaburzone wskaźniki metabolizmu w mysim modelu ciężkiej grypy. Było to doświadczenie metaboliczne poza onkologią. Pomaga zrozumieć cel molekularny substancji, ale jego wyniki dotyczące przeżycia zwierząt nie opisują leczenia nowotworów. [3]

Popularne określenie „odwracanie efektu Warburga” opisuje próbę zmiany sposobu przetwarzania glukozy przez komórkę. Nie jest równoznaczne z odcięciem jej dostaw. Zmiana aktywności enzymu, spadek mleczanu i zahamowanie wzrostu guza to różne wyniki, które trzeba mierzyć oddzielnie. [2,3]

Fenbendazol z DCA oraz z DADA

Dogra i współautorzy już w 2018 roku badali bezpośrednio fenbendazol z DCA. Analiza wskaźnika kombinacji, CI, wskazywała na synergię w badanym układzie komórkowym. Przy efekcie odpowiadającym 50% hamowania CI wynosił 0,04. W zastosowanej metodzie wartość poniżej 1 oznacza efekt większy od oczekiwanego działania addytywnego. Wynik dotyczył konkretnego doświadczenia; nie określał skutecznego ani bezpiecznego schematu u ludzi. Część zwierzęca tej publikacji obejmowała sam fenbendazol, a nie połączenie z DCA. [4]

Nguyen i współautorzy w 2024 roku zastosowali natomiast fenbendazol z DADA w komórkach raka płuca A549. Główne doświadczenia prowadzono przez 48 godzin z fenbendazolem w stężeniu 1 µM i DADA 5 mM. W analizowanej serii kombinacji wartości CI wynosiły 0,74–0,93. Autorzy stwierdzili wzrost reaktywnych form tlenu, zmianę proporcji białek BAX i Bcl-2 oraz cięcie kaspaz 3 i 7 i białka PARP, zgodne z nasileniem apoptozy. PARP nie należy tu opisywać po prostu jako „aktywowanego”. [5]

Zwiększyły się frakcje G2/M i sub-G1; zmniejszyła ekspresja cyklin A i E. Odnotowano również ograniczenie fosforylacji PI3K/AKT, wychwytu glukozy oraz produkcji mleczanu. Są to współobserwowane zmiany w jednym modelu komórkowym. Nie rozstrzygają samodzielnie pełnego łańcucha przyczynowego ani osiągalności takich stężeń w ludzkim guzie. [5]

Model raka płuca u myszy

W pracy z 2025 roku ten sam nurt badań rozszerzono na myszy BALB/c nude z podskórnymi guzami utworzonymi z komórek A549. W doświadczeniu były 72 zwierzęta, w tym sześć zdrowych. Fenbendazol podawano doustnie w dawce 40 mg/kg dziennie, a DADA w dawce 20 lub 100 mg/kg dziennie; obserwacja leczenia trwała 60 dni. [6]

Najsilniejszy efekt uzyskano dla fenbendazolu 40 mg/kg z DADA 100 mg/kg. Pod koniec doświadczenia brak wykrywalnego guza odnotowano u 5 z 10 myszy tej grupy, wobec 0 z 9 w kontroli z guzem. W obu grupach skojarzeń przeżyło 10 z 10 zwierząt, a w kontroli 2 z 9. Te wyniki opisują konkretny model, bez informacji o trwałości odpowiedzi po zakończeniu obserwacji. [6]

Badane wskaźniki wątroby i nerek nie wykazały istotnych różnic, ale końcowe oznaczenia dotyczyły ocalałych zwierząt. Sam fenbendazol również nie wywołał w tym doświadczeniu wykazanego uszkodzenia wątroby. Nie można więc na tej podstawie uznać DADA za potwierdzoną ochronę przed jego hepatotoksycznością. Autorzy określili efekt jako synergiczny, lecz nie przedstawili formalnej analizy interakcji porównywalnej z komórkowym CI. [6]

Co opisano dla DCA i iwermektyny

Ishiguro i współautorzy przedstawili w 2022 roku trzy historie pacjentów: z przerzutowym rakiem piersi, kostniakomięsakiem oraz gruczolakorakiem płuca. Wszystkie obejmowały DCA, omeprazol i iwermektynę; w pierwszych dwóch podawano również tamoksyfen. Fenbendazolu w tej serii nie stosowano. [7]

U pacjentki z rakiem piersi opisano między innymi spadek CEA z 12,9 do 7,3 oraz CA15-3 z 302,3 do 229,4 w ciągu trzech miesięcy. W pozostałych opisach dominowała poprawa objawów. Publikacja pokazuje obserwacje warte dalszego sprawdzenia, lecz nie oddziela udziału poszczególnych leków, nie wykazuje synergii klinicznej i nie pozwala oszacować wpływu na przeżycie. [7]

Badania u ludzi i znaczenie rejestracji

DCA ma również randomizowane badanie onkologiczne. Powell i współautorzy oceniali go jako dodatek do chemioradioterapii raka głowy i szyi. Analiza obejmowała 45 osób: 21 otrzymujących DCA oraz 24 placebo. Pierwotnym celem była ocena bezpieczeństwa. Odsetek całkowitej odpowiedzi po leczeniu był wyższy w grupie DCA, ale nie wykazano istotnej poprawy przeżycia całkowitego ani przeżycia bez progresji. Wynik dotyczy chemioradioterapii, a nie połączenia z fenbendazolem czy iwermektyną. [8]

W rejestrze ANZCTR znajduje się także projekt ReDO ACTRN12623001164684. Wykaz 19 leków i składników obejmuje DCA, iwermektynę oraz pozycję „mebendazol / fenbendazol”. Jest to otwarte badanie bez randomizacji i grupy porównawczej. Sam wpis rejestrowy nie dostarcza wyników skuteczności ani możliwości wyodrębnienia działania trzech wymienionych substancji. [9]

Osobny kierunek stanowi badanie NCT05318469: iwermektyna z balstilimabem lub pembrolizumabem w przerzutowym potrójnie ujemnym raku piersi. Wstępny abstrakt z 2025 roku obejmował dziewięć osób; u ośmiu ocenialnych opisano jedną odpowiedź częściową, jedną stabilizację i sześć progresji. Próba nie obejmuje DCA ani fenbendazolu i nie pozwala oddzielić wkładu iwermektyny od immunoterapii. [10,11]

Bezpieczeństwo wymaga osobnych dowodów

W badaniu fazy I DCA obejmującym 24 osoby z zaawansowanymi guzami litymi występowały między innymi neuropatia, zmęczenie i nudności. Oceniano dawki 6,25 oraz 12,5 mg/kg dwa razy na dobę w cyklach 28-dniowych. Nie uzyskano obiektywnych odpowiedzi; u ośmiu osób opisano stabilizację choroby. [12]

Istnieją też opisy ciężkiego uszkodzenia wątroby związanego z samodzielnym używaniem fenbendazolu. W publikacji z maja 2026 roku opisano takie zdarzenie po używaniu weterynaryjnych preparatów fenbendazolu i iwermektyny. Ten pojedynczy przypadek nie ustala, który składnik odpowiadał za uszkodzenie, ani nie dowodzi szczególnej interakcji między nimi. DCA w nim nie stosowano. [13,14]

ASCO w komunikacie z czerwca 2026 roku wskazało, że iwermektyna i fenbendazol nie powinny być stosowane przeciwnowotworowo poza odpowiednio zaprojektowanymi badaniami klinicznymi. Stanowisko odnosi się do nieustalonej korzyści klinicznej i realnych zagrożeń toksycznych. [15]

Co wynika z porównania

Najbardziej użyteczny wniosek z tych badań dotyczy rozdzielenia konkretnych interwencji. Fenbendazol z DCA ma wyniki komórkowe. Fenbendazol z DADA ma wyniki komórkowe i zwierzęce. DCA z iwermektyną występuje w małej serii wielolekowych opisów przypadków. Wyniki każdego z tych układów uzasadniają inne pytania badawcze. [4–7]

Na 30 października 2026 roku brak odnalezionych opublikowanych wyników dedykowanego badania, które wykazywałoby skuteczność lub synergię pełnego zestawu DCA albo DADA z fenbendazolem i iwermektyną. Rejestracja programu wieloskładnikowego tej luki nie wypełnia. Dalsze badania powinny określić osiągalną ekspozycję, interakcje i toksyczność, a następnie sprawdzić wynik leczenia u pacjentów. To kolejny etap po interesującym doświadczeniu laboratoryjnym. [9,10,15]

PRZYPISY

[1] Sun W, Shan G. Crystal structure of diisopropylaminium dichloroacetate. Acta Crystallogr E. 2015;71:o361. DOI 10.1107/S2056989015007586.

[2] Su L i wsp. Superior anti-tumor efficacy of diisopropylamine dichloroacetate compared with dichloroacetate in a subcutaneous transplantation breast tumor model. Oncotarget. 2016;7:65721–65731. DOI 10.18632/oncotarget.11609. PMID 27582548.

[3] Yamane K i wsp. Diisopropylamine Dichloroacetate, a Novel Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 Inhibitor, as a Potential Therapeutic Agent for Metabolic Disorders and Multiorgan Failure in Severe Influenza. PLoS One. 2014;9:e98032. DOI 10.1371/journal.pone.0098032. PMID 24865588.

[4] Dogra N, Kumar A, Mukhopadhyay T. Fenbendazole acts as a moderate microtubule destabilizing agent and causes cancer cell death by modulating multiple cellular pathways. Sci Rep. 2018;8:11926. DOI 10.1038/s41598-018-30158-6.

[5] Nguyen TQ i wsp. Fenbendazole and Diisopropylamine Dichloroacetate Exert Synergistic Anti-cancer Effects by Inducing Apoptosis and Arresting the Cell Cycle in A549 Lung Cancer Cells. Anticancer Res. 2024;44:4761–4772. DOI 10.21873/anticanres.17302. PMID 39477286.

[6] Nguyen TQ i wsp. Synergistic anti-tumor effect of fenbendazole and diisopropylamine dichloroacetate in immunodeficient BALB/c nude mice transplanted with A549 lung cancer cells. Transl Lung Cancer Res. 2025;14:2509–2521. DOI 10.21037/tlcr-2024-1272.

[7] Ishiguro T, Ishiguro RH, Ishiguro M, Toki A, Terunuma H. Synergistic Anti-tumor Effect of Dichloroacetate and Ivermectin. Cureus. 2022;14:e21884. DOI 10.7759/cureus.21884. PMID 35265417.

[8] Powell SF i wsp. Phase II study of dichloroacetate, an inhibitor of pyruvate dehydrogenase, in combination with chemoradiotherapy for unresected, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Invest New Drugs. 2022;40:622–633. DOI 10.1007/s10637-022-01235-5. PMID 35312941.

[9] ANZCTR. Assessing treatment effectiveness of the Repurposing-Drugs-in-Oncology protocol. ACTRN12623001164684. Oficjalny rekord. Odczyt 30.10.2026.

[10] ClinicalTrials.gov. Ivermectin in Combination With Balstilimab or Pembrolizumab in Patients With Metastatic Triple Negative Breast Cancer. NCT05318469. Odczyt 30.10.2026; aktualizacja rekordu 05.08.2026.

[11] Yuan Y i wsp. A phase I/II study evaluating the safety and efficacy of ivermectin in combination with balstilimab in patients with metastatic triple negative breast cancer. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 16):e13146. Abstrakt konferencyjny. DOI 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.e13146.

[12] Chu QS-C i wsp. A phase I open-labeled, single-arm, dose-escalation, study of dichloroacetate (DCA) in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2015;33:603–610. DOI 10.1007/s10637-015-0221-y. PMID 25762000.

[13] Thakurdesai A i wsp. Severe Drug-Induced Liver Injury Due to Self-administration of the Veterinary Anthelmintic Medication, Fenbendazole. ACG Case Rep J. 2024;11:e01354. DOI 10.14309/crj.0000000000001354. PMID 38706451.

[14] Powderly GE, Hassevoort K, Loy M, Balonier J, Sievers C. Drug-Induced Liver Injury Following Co-ingestion of Veterinary Fenbendazole and Ivermectin for Prostate Cancer: A Case Report. Cureus. 2026;18:e108896. DOI 10.7759/cureus.108896. PMID 42299164.

[15] ASCO. Oncologists Urged to Take Proactive Approach to Discussing Ivermectin, Fenbendazole. 17.06.2026. Oficjalny komunikat.